诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。
你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年 ，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年 ，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。
过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。
虽然相关药物 的工业化，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升 。
虽然有的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化是一个复杂 的过程，涉及到诸多的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。
为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。
大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的 ，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了。
大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的。
一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有 的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。
诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」 的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须 是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高 的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子 。
他认为这个反应的潜力是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用。
二 、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。
他就 是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。
他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。
三唑 是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去 的研发 ，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子 的控制下 ，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。
三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。
后来 ，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。
巧合是，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式 。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素的原理 。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
重庆将支持纳税人在境外直接使用人民币跨境缴税******
中新网重庆2月3日电 (牟馨馨 陈颖)记者3日在重庆市税务局召开的全市税务工作会议上获悉，2023年将支持纳税人在境外通过网上申报等方式，依托财税库银横向联网系统与人民币跨境支付机制，直接使用人民币跨境缴纳税款。
2023年 ，重庆市将成渝地区双城经济圈建设作为“一号工程”和全市工作 的总抓手 。重庆税务部门今年将促进两地税费业务事项、数据应用、岗责体系深度融合，统一税费政策执行口径 ，联合建立税收政策执行审核机制 ，健全能源开发企业税收征管服务协调机制，组建跨省市税收分析团队 ，服务成渝地区双城经济圈建设。
此外 ，重庆税务部门还将通过落实支持创新税费优惠政策，推动《支持企业上市涉税事项办理工作指引》落地，做精“国际税收指引”“项目税务管家”两个品牌，推动离境退税“即买即退”落地等举措 ，助力重庆开放平台和开放通道建设 。
重庆税务部门今年还将加快推动税收执法、服务 、监管的数字化升级和智能化改造 ，优化数据归集与存储方式 ，整合历史数据 ，丰富使用场景，提升数据使用效率 ，强化数据算法和模型开发，逐步实现税收业务从流程驱动向数据驱动转变 。(完)
