美国毒品和药物滥用问题“死结”难解（深度观察）******
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美国毒品和药物滥用问题日趋复杂。在利益集团游说下，大麻在美合法化程度逐渐加深，滥用药物现象有增无减，越来越多美国青少年吸食大麻成瘾。美国媒体认为，毒品和药物滥用已经深入美国社会肌理 ， 是社会深层问题的反映。
毒品和药物滥用已经成为美国最严重的公共卫生危机之一 。美国药物滥用与心理健康服务局的一份调查显示，2020年有5930万12岁以上 的美国人滥用毒品 ，其中4960万人吸食大麻。2021年，超过10.7万美国人死于吸毒过量 。美国联邦和各州政府表面信誓旦旦要控制毒品和药物滥用，但在各路利益集团游说下，实际上对毒品和药物滥用极度纵容，甚至立法让大麻等合法化 。美国媒体普遍认为 ，盘根错节的毒品和药物滥用问题折射出美国政府管控不力、禁毒效果不佳等诸多问题。
“芬太尼几乎渗透到非法毒品买卖每一个渠道”
美国司法部不久前发表声明说 ，2022年5月至9月，美国司法部缉毒署在全美各地缉获3600万剂致命剂量 的芬太尼 。2021年，超过10.7万美国人死于吸毒过量，其中66% 的死亡归因于滥用芬太尼等合成阿片类药物。《华尔街日报》报道说 ，“芬太尼几乎渗透到非法毒品买卖每一个渠道 ，且毒性强” ，受此影响，美国因吸毒死亡人数创历史新高 。
扎克·多伊尔曾在俄亥俄州哥伦布市 的玛丽哈文戒毒中心戒毒 ，他滥用阿片类药物已经20年了，近些年开始接触芬太尼，并两次吸食过量。他说：“我有20多个朋友已经死于芬太尼 。”
哥伦布市一些社区充斥着阿片类药物 。当地执法官员表示 ，哥伦布市中心以西有一个被称为“波顿” 的社区，那里充斥着毒贩和“陷阱屋”，吸毒者可以随意购买和吸食毒品。在许多街道上 ，经常可以看到形容枯槁 的吸毒者迟缓地走过用木板封住的店面和破旧 的房屋 。
47岁 的谢莉·格拉斯纳普在“波顿”长大 ，30岁时开始服用镇痛药。最近几年芬太尼侵入了她居住的街区。格拉斯纳普不时购买各类掺入芬太尼的新型毒品 ，“我知道这些药丸可能被芬太尼污染了 ，但我还得服用，我需要更强效 的药丸 。”格拉斯纳普说 ，她的姐姐已经在2018年死于吸食毒品过量 。
27岁 的谢拉·格兰博坦言 ，自己18岁时开始服用止痛药和镇静剂，后来吸食海洛因 。以前她在电视上看到芬太尼如何致死的报道并试图远离这种毒品 ，直到2018年，芬太尼成为她所在地区能够找到 的唯一毒品，“芬太尼 的毒瘾发展得比海洛因更快，我每天都需要吸食大约80美元的芬太尼 ，之前每天购买海洛因的费用是20美元”。为了购买毒品 ，格兰博有时会铤而走险去偷窃 ，后来被送入当地戒毒中心治疗。
俄亥俄州 的毒品情报官员肖恩·贝恩说 ：“芬太尼改变了一切，它已经充斥了市场。”
“美政府对大麻产业的监管不力令人感到震惊”
大麻具有成瘾性 ，是联合国禁毒公约中被管制的麻醉药品。上世纪70年代 ，美国颁布《管控药物法》 ，大麻被列为联邦一级管控物质。但随着医用及非医用大麻在美国多州陆续放开 ，推进大麻合法化悄然兴起 ，越来越多青少年成为受害者。
美国国立卫生研究院2022年8月发布的一份报告显示，2021年，美国年轻人对大麻和致幻剂的使用达到历史最高水平。该研究院收集了2021年4月至10月 的调查数据，结果显示，此前的一年内吸食过大麻 的年轻人比例达43% ，11% 的年轻人每天吸食大麻 ，较以往呈明显上升 。滥用致幻剂的数据同样触目惊心，8%的美国年轻人在调查日期 的过去一年内使用过致幻剂 ，而2011年这一数据仅为3%。
美国民众越发担心 ，一些年轻人正日益养成吸食大麻这一危害性极强的恶习。美国疾病控制和预防中心网站的公开信息显示，近四成美国高中生长期使用大麻。有研究显示，美国使用大麻的年轻人比同龄人更可能从高中或大学辍学 。
英国《每日邮报》网站不久前报道说，在美国加利福尼亚州、纽约州和马萨诸塞州等大麻合法化地区 ，大麻使用量激增 ，“当大麻出现在商店货架上时 ，年轻人使用大麻出现爆炸式增长”。该报强调：“如今美国 的大麻销售额已达300亿美元 ，美政府对大麻产业的监管不力令人感到震惊 。”
在美国，当局禁止酒精与烟草公司向年轻人出售其产品 ，而大麻商家却使用卡通封面包装大麻进行售卖 ，以吸引年轻人 。研究发现，在大麻合法化 的州，青少年使用比大麻更强效毒品的频率更高了。
美国一名业内人士透露 ，美国大麻行业不断壮大，近年来游说联邦政府 的力度也在加大。美国网站“公开的秘密”数据显示，2018年至2021年，美国一些大麻及制品相关企业 、行业协会等花在政治游说上 的钱累计达1540多万美元，近3年年均花费 是2016年的10倍。业内人士预计，美国大麻市场在2030年将达到650亿美元 。
“折射出美政府社会治理的失败”
美国卫生与公众服务部前副部长、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院教授高京柱表示 ，当前美国毒品和药物滥用是最具破坏性的公共卫生灾难之一。除造成沉重的公共卫生负担外，还将导致数百万人无家可归、失业、逃学、家庭破裂等。新冠疫情掩盖了这一危机，也放大了这一危机。这场危机似乎没有得到遏制 ，急需紧急、统一 、全面 的应对措施。“这场危机 是美政府多系统（对毒品和药物滥用）监管失败 的反映 。”高京柱说 。
曾任白宫国家禁毒政策办公室主任的迈克尔·博蒂切利表示 ，越来越多致命毒品进入市场 ，毒品和药物滥用问题越来越严重，毒品吸食过量 的情况以及给社会带来 的灾难令人心碎 。“在担任白宫国家禁毒政策办公室主任期间 ，我目睹了既不基于科学也不基于证据的毒品和药物滥用管制政策的后果”，目前美国针对毒品和药物滥用问题的管制工作“做得很少” 。
美国智库曼哈顿政策研究所不久前刊文指出 ，近年来，死于毒品和药物滥用 的美国人急剧增加，每年超过10万人 。美国政府 的决策者们必须集中精力限制芬太尼等非法阿片类药物的数量 ，以更好地保护公众健康 。不幸的 是，在美政府发布的国家毒品管制战略中 ，几乎看不到政府在抗击这场最大公共卫生挑战之一时本应展现的重要作用 。放任毒品和药物滥用愈演愈烈，“折射出美政府社会治理的失败” 。
专家指出 ，利益集团 是美国毒品和药物滥用问题“死结”难解的重要原因。美国政府 的不作为与高昂 的利润以及政治献金等有着千丝万缕 的关系 。高京柱表示，阿片类药物制造商对政客的捐赠持续影响着政府决策。离开美国司法部缉毒署等政府监管机构 的官员经常加入制药企业，政商勾结的“旋转门”问题导致毒品问题 的解决陷入死循环 。
（本报华盛顿1月5日电 李志伟）
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。
你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。
一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年 ，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。
过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。
虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升 。
虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化 是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高 ，这还 是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也 是来自大自然 的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物 。
大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的 ，她总是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成的 。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有 的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物 。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。
诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法 。
他 的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。
「点击化学」 的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须 是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除
可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应 的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同的化合物 。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。
三唑 是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发 ，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量的副产品。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生 。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。
三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。
由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式。
大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
