诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也 是来自大自然 的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物 。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他 的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」 的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生 。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般 的拼接，一个 是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

凝心聚力建设宜居宜业和美乡村******

　　凝心聚力建设宜居宜业和美乡村(大家谈·一起来想一起来干③·新时代新征程新伟业 )

　　民族要复兴，乡村必振兴 。党 的二十大报告提出 ：“全面推进乡村振兴。全面建设社会主义现代化国家，最艰巨最繁重的任务仍然在农村。”本期大家谈 ，我们选刊3篇来稿 ，共同探讨如何在新征程上更好推进乡村振兴事业，为建设宜居宜业和美乡村凝心聚力 。

　　——编 者

　　接续奋斗提升幸福指数

　　天津蓟州区 李 通

　　作为一名驻村干部 ，我有幸参与到推进乡村振兴的火热实践中 ，深感使命光荣、责任重大。党的二十大报告提出“加快建设农业强国”“发展乡村特色产业”“统筹乡村基础设施和公共服务布局”，为全面推进乡村振兴擘画了宏伟蓝图 。

　　全面推进乡村振兴，必须坚持以人民为中心 的发展思想，做到一切为了人民、一切依靠人民。我所在 的工作队 ，结对帮扶了两个经济薄弱村 。我们通过持续实地走访、深入调研 、论证分析 ，精准把脉村庄在产业 、人才、文化 、生态、组织等方面存在的薄弱环节，对症开方 、精准施策 。从带领村集体成立农业科技公司促进农副产品销售，到依托教育资源优势为村庄发展贡献智慧力量 ，再到利用村庄闲置空地种植太阳花打造“网红打卡地” ，实践充分表明，把老百姓满意不满意 、认可不认可作为评价工作的重要指标，把一件件好事办好、实事办实 ，就能不断提升群众的幸福指数 。

　　实现乡村全面振兴不可能一蹴而就，需要持续发力、久久为功、善作善成 。面向未来 ，我们工作队将继续努力，把富民政策一项一项落实好，让老乡们生活越来越红火 。

　　党建引领激发内生动力

　　湖南湘潭市 黎孟秋

　　治国安邦重在基层 。党 的二十大报告提出 ，“坚持大抓基层 的鲜明导向，抓党建促乡村振兴”。对我们基层干部而言 ，当务之急正在于加强基层党组织建设 ，以党建引领基层治理，抓好党建促进乡村振兴。

　　全面推动乡村振兴 ，必须切实加强基层党组织建设 。一方面，要夯实坚强堡垒 ，持续开展软弱涣散党组织排查整顿 、基层党组织整建提质等行动，形成党建引领、支部带头 、党员在前的干事创业格局。另一方面，要锻造过硬队伍 ，通过加强基层党组织建设，引领带动各类人才脱颖而出、大放光彩 。近年来 ，我所在的乡镇健全完善墩苗历练、严管厚爱 、择优选用工作机制，选优配强村级党支部 ，逐渐形成一支信念过硬、政治过硬、责任过硬、能力过硬、作风过硬 的乡村振兴干部队伍 。

　　蓝图已绘就 ，奋斗正当时。以实际行动把党的二十大作出 的重大部署落地落实 ，推动乡村振兴不断迈上新台阶， 是基层干部 的职责所在 。以党建引领激发乡村振兴的内生动力 ，必能绘出新时代乡村振兴锦绣画卷。

　　文化发展助力乡村振兴

　　吉林长春市 魏志宇

　　乡村振兴既要塑形 ，也要铸魂。推动乡村文化振兴，让人民享有更加充实、更为丰富 、更高质量的精神文化生活，有助于改变广大农民精神面貌 ，激发乡村振兴的内生动力。

　　近年来，吉林艺术学院通过艺术乡建参与到乡村振兴中 ，努力探索艺术助力乡村文化振兴的方式方法。以吉林省长春市其塔木镇刘家村为例 ，我们通过挖掘整理7项非遗与民族民俗文化 ，共同策划与执行农民丰收节，开展丰富多彩 的文艺活动；依托墙绘改善村落环境 ，提升文化氛围 ；参与关云德满族民俗博物馆建设，让乡村博物馆留存乡愁记忆；以中国重要农业文化遗产“吉林九台五官屯贡米栽培系统”为依托 ，探索新媒体上农特产品的宣传与销售……这些实践启示我们，文化、艺术介入美丽乡村建设， 是新时代乡村振兴 的重要抓手，也 是新时期“三农”发展 的有效路径。

　　党 的二十大对全面推进乡村振兴提出了更高要求。我们将不忘初心、砥砺前行，围绕地域独特 的乡土文化 、民族艺术等开展更多维度的艺术乡建 ，进一步推动艺术走近农民 、走向农村 ，为乡村文化振兴做出新 的贡献。（人民日报）