诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物 的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也 是来自大自然的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程，人类 的技术比起来，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应 的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑 是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去的研发 ，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合 是 ，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理。一个 是如同卡扣般的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

钱祯澍：推动农业上游发展 助力乡村振兴******

　　新华财经北京12月23日电（记者马悦然）生鲜电商 的蓬勃发展为农村商业赋予了经济增长新引擎 。当前，生产和消费端不断呈现新变化 。消费端更重视品质 、品牌和多样化 。市场竞争日趋激烈，生鲜电商加速发展 ，线下和线上销售渠道不断拓宽。

　　生鲜电商如何在激烈竞争中保持独有优势维持盈利？近些年企业如何通过从销售端反向推动供给侧升级改革，助力农村商业发展 ？记者就这些问题专访了本来生活网总经理钱祯澍 。

　　本来生活网近些年盈利情况 ？

　　钱祯澍：本来生活网自2019财年至今已经连续四年实现全财年盈利，近3年销售额年均增长50%+ 。目前 ，本来生活网为用户提供覆盖17大品类的24,000多款优质商品，其中定位中高端 的优质 、优价生鲜食材 是本来生活网的主营商品；销售水果蔬菜（F&V）和其他生鲜食品占总体销售份额约为60% 。

　　对于生鲜赛道未来发展 的看法？

　　钱祯澍 ：生鲜由于其高频消费的属性成为消费升级趋势下“新零售” 的超级入口和主赛道 ，传统零售也将生鲜作为引流工具 。不可否认 ，生鲜生意普遍成本高、利润薄 ，单纯用互联网的“流量逻辑”来做 的话 ，在“低质低价” 的红海竞争中是很难盈利的。然而，消费升级的本质 是品质升级 ，品质 的升级又需要依托品牌的背书来实现“优质优价” 的品牌溢价和长期产业化发展 。在国家大力推动农业现代化发展与乡村振兴的时代背景下，我们有理由相信 ，生鲜赛道在农产品品质化、品牌化发展 的方向上可以开辟出一片蓝海。

　　本来生活网未来发展目标？在战略合作方面有其他考虑 ？

　　钱祯澍：生鲜行业的竞争是持久战 ，行业将始终处于积极响应市场需求的动态进化过程中 ，多业态、多模式将长期并存。在这个开放赛道上 ，本来生活网十年来也在持续探索、创新生鲜服务最优模式，满足多样的市场需求 。

　　业务发展方面，我们的目标 是以“订单式农业+品牌化产品”为抓手向原产地赋能 ，不断提高在“产供销配”一体化产业链各环节上 的服务效率 ，助力中国特色农产品走“优质优价”的上行路 ，最终一方面通过为消费者提供更高性价比 的优质产品实现正向盈利 ，另一方面通过消费帮扶 、产业帮扶推动原产地产业化发展、助力乡村振兴 。

　　战略合作方面 ，我们将持续深入上游 的上游 、源头 的源头 ，在真正意义上构筑起农产品品质新高地 。例如 ，在发起成立“科技赋能农产品品质联盟”一周年之际，我们与国际权威第三方质量检测机构SGS进一步深化业务合作，将在持续完善农产品可溯源体系 的基础上在全国范围持续推进ISO22000食品安全管理体系认证、BRC认证等，为中国生鲜农产品品质树立行业标杆。

　　企业如何通过从销售端反向推动供给侧升级改革，助力农村商业发展？

　　钱祯澍 ：我们认为生鲜零售这门生意最重要 的价值之一 是推动乃至引领农业产业链升级发展 。

　　作为扎根在农十年的生鲜企业，本来生活网选择以“互联网+大农业” 的方式赋能农业产业化发展，充分发挥供应链整合与品牌化营销 的服务优势 ，积极协同上下游合作伙伴促进各地特色农产品在“产供销配”产业链各环节提质增效，通过打破传统生鲜“低质低价”的恶性循环让生产者与消费者都能从“优质优价” 的农产品升级中受益 ，从而实现从销售端反向推动供给侧结构改革。

　　在实践中 ，我们培养专业买手深入原产地发掘有潜力实现品牌溢价 的优质生鲜商品 ，以“订单式农业+品牌化产品”为抓手联动各地产业链包括政府机构、帮扶机构 、合作社与龙头企业 、农户等在内的多方资源进行深度合作，携手打造符合市场需求与市场化标准的优势商品品牌，并通过“产供销配”一体化 的高效供应链服务模式打通产地与大市场 ，助力优势商品形成稳定 的客源和口碑。这是季节性生鲜商品最好 的归宿 ，也 是生鲜零售突破 的关键 。

　　以西藏岗巴羊为例 ，该产品作为西藏珍贵 的畜牧产品代表，通过本来生活网与西藏地球第三极 的战略合作首次进入西藏以外 的消费市场 。以区域公共品牌为依托 ，结合岗巴羊地理标识产品 的属性，双方合作构建了岗巴羊地方标准体系 、一站式综合质量检测认证服务体系、羊肉理化指标优势分析体系、物流体系等一系列岗巴羊产业体系 ，推动了产区内岗巴羊产业规范化、集约化、科学化发展，打造出集“品牌营销+渠道建设+产品技术+质量溯源”于一体 的优质羊肉品牌，不仅解决了岗巴羊产品“有名无市” 的困境 ，也通过有效增强西藏自治区特色农产品的市场竞争力促进了当地乡村产业发展 。

　　生鲜赛道竞争火热，本来生活网如何锻造自身优势 ？

　　钱祯澍：我们的实践经验总结来讲有三点 ：开创专业买手制；独创产地直采的生鲜DTC模式 ；坚定践行农产品品牌化 。

　　——买手制 。本来生活网最早把“买手”概念引入生鲜零售行业。专业 的买手团队相当于掌舵一个农产品从生产到流通销售的“职业经理人”，是本来生活网在供应链上游建设上区别于行业传统模式的关键一环 。不同于传统模式的采购思维，我们充分发挥买手团队的行业敏锐度与选品专业性 ，深入到上游产地 ，通过促进产品优化 、品牌价值打造去赋能有潜力 的农产品转型为具有市场竞争力与差异化的优质商品，并在打上“本来生活”优质IP烙印后从此从大众农产品中脱颖而出 ，得到市场广泛认可 。

　　——生鲜DTC模式。本来生活网的生鲜DTC模式以最短路径有效链接了供需两端，并能结合对市场需求 的敏锐洞察推动农业生产端改造升级 。在生产端，我们推动农产品从田间地头 的“原生态” 蜕变为口感、品质稳定统一的商品，从品种开发 、田间管理再到商品化定型各环节输出种植、采摘、加工、追溯、物流等流程标准 ，并通过数字化及全程化管理系统的建设 ，搭建了“产供销配”一体化 的高效供应链服务体系 。

　　在需求端 ，这种模式打破了农产品层层批发 的传统流通链路 ，大大提高了用户 的消费体验 ，并通过健全农产品全程可溯源体系最大程度保障消费者利益 。

　　这种模式也让我们得以将全球优质商品通过“最短交易链”带到中国市场，同时深度参与到海外生鲜农产品 的上游生产端 。比如我们通过C2M定制生产 、包机包园直采等方式为中国消费者引进了智利三文鱼 、新西兰维必滋巴氏杀菌奶、美国车厘子 、泰国金枕榴莲等优质进口商品，有效赋能了海外品牌在中国市场的开拓与发展，实现了全球供应商与中国消费者的利益共赢。

　　——农产品品牌化。基于十年来锻造 的供应链与营销服务优势 ，本来生活网实践出“品质+品牌”方法论，成为我们的业务特色与核心竞争力。“品质”是指通过供应链创新升级，通过精益化运营与科学选品标准，打造农产品高品质行业标杆；“品牌”是指以品质优势为基础，发挥互联网思维与营销资源优势塑造新时代 的农产品品牌，通过打造品牌口碑实现溢价 ，让良心农人获得良心回报 。“品质+品牌”方法论服务于当下“优质优价”的消费升级需求，将更多健康 、安全 、绿色的优秀特色农产品带到城市消费者 的餐桌。截至目前 ，我们已经赋能打造了包括褚橙、李玉双大米、俞三男状元蟹等400多个生鲜农产品品牌。

　　十年扎根在农 ，我们致力于以赋能农业上游生产端 的经验优势为“品质兴农 、品牌强农” 的乡村振兴事业探索出一条行之有效 的方法路径 。